John und Jenny Grogan (Owen Wilson und Jennifer Aniston) beschließen, den bitterkalten Wintern in Michigan den Rücken zu kehren und in West Palm Beach/Florida ein neues Leben zu beginnen. Sie ergattern Jobs bei zwei konkurrierenden Lokalzeitungen, kaufen sich ein Haus und umschiffen die ersten Klippen ihrer jungen Ehe zwischen Karriere und der weit reichenden Entscheidung für Familienzuwachs. John fühlt sich noch nicht reif für die Vaterschaft. Faire Zwischenlösung: ein Hund. Und Marley tritt wie ein Paukenschlag in ihr Leben.

Die Grogans adoptieren den knuddeligen Labradorwelpen, der im Handumdrehen zu einer 50 Kilo schweren Dampfwalze heranwächst und das Haus der Grogans unaufhaltsam auseinander nimmt. Marley fliegt haushoch aus der Hundeschule, er zernagt Wände und Sofas, stibitzt den Thanksgiving-Truthahn, vertilgt Kissen und Blumen, trinkt aus der Toilettenschüssel und macht Jagd auf den Paketboten. Selbst das neue, sehr teure Halsband findet er überhaupt nicht fesselnd.

Und obwohl Marley das Leben der Grogans gründlich auf den Kopf stellt, begleitet er sie mit bedingungsloser Treue durch gute und schlechte Zeiten, so dass sogar John und Jenny zugeben müssen: „Der schlimmste Hund der Welt“ hat sie zu besseren Menschen gemacht.